Una dosis intermedia de un antipsicótico parece ser óptima para la prevención de recaídas en la esquizofrenia estable, sugiere una nueva investigación. Los resultados de un metanálisis muestran que una dosis equivalente de risperidona de 5 mg/día funcionó mejor. Las dosis más altas se asociaron con más eventos adversos sin mostrar ganancias sustanciales en la prevención de recaídas y las dosis más bajas se asociaron con un mayor riesgo de recaídas.

“El enfoque más seguro es continuar con 5 mg”, que en muchos casos representa una dosis completa, comentó a Medscape Noticias Médicas el autor principal, Dr. Stefan Leucht profesor del Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia de la Technical University of Munich, School of Medicine, en Múnich, Alemania. Sin embargo, las preferencias del paciente y otros factores deben considerarse en la toma de decisiones sobre la dosis.

Metanálisis único 

Los fármacos antipsicóticos son eficaces para el tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia y la prevención de recaídas, pero se asocian con trastornos del movimiento, aumento de peso y otros cambios metabólicos. También están asociados con eventos adversos aún más graves, incluida la discinesia tardía y un mayor riesgo cardiovascular.

Durante años los investigadores han intentado encontrar la dosis óptima de fármacos antipsicóticos para prevenir la recaída en pacientes con esquizofrenia estable mientras se mitiga el riesgo de eventos adversos.

Para el metanálisis los investigadores buscaron ensayos de dosis fija, aleatorios, enmascarados o abiertos que duraran más de 3 meses y compararon dos antipsicóticos de primera generación, haloperidol o flufenazina o un antipsicótico de segunda generación con placebo o una dosis diferente del mismo fármaco.

El análisis incluyó 26 estudios con 72 grupos de dosis individuales y 4.776 participantes con esquizofrenia estable.

Los investigadores utilizaron un metanálisis de dosis-respuesta. A diferencia de un metanálisis simple que proporciona un punto de corte “arbitrario” de la superioridad de un fármaco sobre placebo u otro fármaco, un metanálisis de dosis-respuesta proporciona una gráfica o curva “que muestra cómo evoluciona esto con diferentes dosis”, destacó el Dr. Leucht.

Los investigadores calcularon las curvas de dosis-respuesta para cada fármaco antipsicótico, en comparación con el placebo por separado y como grupo.

No tenían datos suficientes para la mayoría de los antipsicóticos individuales, por lo que convirtieron las dosis en equivalentes de risperidona para un análisis conjunto de fármacos. Eligieron risperidona porque sus equivalentes “están bastante bien definidos”, destacó el Dr. Leucht.

Vaya lento para bajar 

Para el resultado primario de recaída la curva dosis-respuesta mostró una forma hiperbólica con una meseta clara. Inicialmente el gráfico disminuyó drásticamente, pero luego se aplanó a aproximadamente 5 mg/día de equivalente de risperidona (odds ratio [OR]: 0,20; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,13 a 0,31; relative risk [RR]: 0,43; IC 95%: 0,31 a 0,57).

“Estábamos un poco decepcionados porque esperábamos que una dosis inferior a 5 mg fuera más eficaz en términos de tasa de recaída porque esto habría reducido la carga de efectos secundarios”, añadió el Dr. Leucht.

Sin embargo, enfatizó que las dosis inferiores a 5 mg/día de equivalente de risperidona no son completamente ineficaces. Por ejemplo, la dosis de 2,5 mg redujo el riesgo de recaída en términos relativos en aproximadamente 40% (RR: 0,63).

El Dr. Leucht señaló que existe una “gran variabilidad interindividual”. Por tanto, 2,5 mg o incluso 1 mg pueden ser suficientes para algunos pacientes. “Simplemente significa que para el paciente promedio es más seguro, digamos, mantenerlo con 5 mg”.

El Dr. Leucht destacó que al reducir la dosis “los médicos deben tener mucho cuidado y hacerlo muy lentamente. Deben ser reducciones muy pequeñas cada 3 a 6 meses”.

Para el criterio de valoración secundario de reingresos, la forma de la curva fue similar a la de la recaída, pero con tasas más bajas.

“Si los pacientes necesitan ser reingresados, generalmente significa que la recaída fue mayor y no solo un aumento menor de los síntomas”, dijo el Dr. Leucht.

Las curvas para la interrupción por todas las causas y la reducción de los síntomas generales también fueron similares a las de la recaída.

Sin embargo, la curva de abandonos debido a eventos adversos mostró que las dosis más altas condujeron a más eventos adversos. Por ejemplo, con una dosis de 5 mg/día, el odds ratio (OR) fue de 1,4 (IC 95%: 0,87 a 2,25) y el relative risk de 1,38 (IC 95%: 0,87 a 2,15), pero para la dosis de 15 mg/día, el odds ratio fue de 2,88 (IC 95%: 1,52 a 5,45) y el relative risk fue de 2,68 (IC 95%: 1,49 a 4,62).

Preferencia del paciente, clave 

Los datos fueron insuficientes para evaluar las diferencias entre hombres y mujeres o entre pacientes mayores y más jóvenes, anotó el Dr. Leucht.

Sin embargo, los análisis de subgrupos post hoc arrojaron algunos hallazgos interesantes, agregó. Por ejemplo, a los pacientes que toman antipsicóticos de primera generación de alta potencia como haloperidol les puede ir bien con una dosis más baja, agregó.

“Es posible que necesiten una dosis incluso inferior a 5 mg, quizás algo así como 2,5 mg, porque estos fármacos se unen con tanta fuerza a los receptores de dopamina”, dijo.

Reiteró que las preferencias de los pacientes siempre deben tenerse en cuenta al decidir la dosis de antipsicóticos.

“Muchos pacientes dirán que ya no quieren tener una recaída, pero otros dirán que estos fármacos tienen efectos secundarios horribles y que quieren tomar una dosis más baja”, destacó el Dr. Leucht.

Los médicos también deben tener en cuenta las características del paciente, como las comorbilidades o el abuso de sustancias, así como la gravedad de las recaídas pasadas y las propiedades de los fármacos individuales, agregó.

Refleja la experiencia del mundo real 

Al comentar los hallazgos para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Thomas Sedlak, Ph. D., director de Schizophrenia and Psychosis Consult Clinic y profesor asistente de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Johns Hopkins School of Medicine, en Baltimore, Estados Unidos, señaló que la investigación “es una excelente adición” a un análisis previo que exploró las relaciones dosis-respuesta de los fármacos antipsicóticos en la fase aguda.

Analizar todos los datos de estudios que tienen diferentes tipos de pacientes y extraer una sola dosis que brinde el máximo beneficio es “un gran desafío”, dijo el Dr. Sedlak, que no participó en la investigación.

El hecho de que la mayoría de los pacientes no obtenga un beneficio adicional por encima de 5 mg, momento en el que comienzan a tener más eventos adversos, y que 2,5 mg sea suficiente para ciertos subgrupos, “concuerda bien con la experiencia de muchos que usan estos fármacos con regularidad”, añadió el Dr. Sedlak.

Sin embargo, advirtió que los psiquiatras “no siempre saben intuitivamente qué pacientes entran en qué categoría de dosis o quiénes pueden necesitar clozapina”.https://677fd64c756c40a7303e1531d7cce56d.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

“Los médicos deben tener en cuenta que es fácil sobrepasar una dosis óptima y provocar efectos secundarios”, indicó el Dr. Sedlak.

También señaló que los pacientes gravemente enfermos a menudo están subrepresentados en los ensayos clínicos porque están demasiado impedidos para participar, “por lo que pueden tener una dosis óptima diferente”, concluyó.

El Dr. Leucht ha declarado recibir honorarios personales por consultar, asesorar o hablar fuera del trabajo enviado de Angelini, Boehringer Ingelheim, Geodon & Richter, Janssen, Johnson & Johnson, Lundbeck, LTS Lohmann, MSD, Otsuka, Recordati, Sanofi Aventis, Sandoz, Sunovion, Teva, Eisai, Rovi y Amiabel. El Dr. El Dr. Sedlak ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.