La expresión del receptor de leptina puede tener un valor predictivo de la respuesta a la terapia neoadyuvante en cáncer de mama

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Una investigación llevada a cabo en el MD Anderson Cancer Center Madrid aporta nuevos datos respecto al nexo existente entre obesidad y cáncer de mama y más concretamente, sobre el papel que tiene el receptor de leptina (Ob-R) en estas pacientes.

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Este estudio, pionero y único en España en la investigación acerca de la relación entre cáncer de mama y obesidad, se encuadra en el marco de la línea de trabajo del grupo que lidera la Dra. Laura García Estévez, jefa de la Sección de Tumores de Mama y coordinadora de la Unidad Multidisciplinar de Mama del MD Anderson Cancer Center Madrid.

La Dra. García comentó a Medscape en español:“Estudiando el eje leptina-receptor de leptina nos pareció muy interesante el hecho de que el receptor de leptina apenas se expresaba en el epitelio de la glándula mamaria normal, pero en cambio, había evidencia de alta expresión en las células de cáncer de mama. En este sentido, pensamos que podría ser interesante estudiar el receptor de leptina como factor predictivo de respuesta al tratamiento neoadyuvante”.

El objetivo principal de este estudio retrospectivo fue investigar la correlación entre la expresión inmunohistoquímica del receptor de leptina y la respuesta patológica completa en pacientes con cáncer de mama temprano que reciben tratamiento sistémico neoadyuvante.

Se analizó un total de 100 mujeres con este tumor que recibieron esta terapia seguida de resección quirúrgica. Como objetivo secundario se estableció el análisis de la correlación del receptor de leptina con los subtipos de cáncer de mama y otras variables clínicas, como edad, índice de masa corporal, estado menopáusico y densidad mamográfica.

Los resultados reflejaron, por un lado, una alta expresión de receptor de leptina en 52% de los tumores y por otro, que un porcentaje significativamente mayor de pacientes con tumores receptor de leptina positivos logró una respuesta patológica completa en comparación con aquellos receptor de leptina negativos (57,7% frente a 27,1%).

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Potencial biomarcador

Para la directora de la investigación, este último es un dato muy interesante que merece la pena recalcar: “Los tumores con sobreexpresión de receptor de leptina tenían significativamente más probabilidad de lograr una respuesta patológica completa que los tumores sin receptor de leptina. Esto se vio principalmente en triples negativos y en la población global de HER2+, pero cuando se analizaba específicamente al grupo de HER2+, esta diferencia no existía en el subgrupo HER2 puro, aunque había una tendencia en el grupo HER2+/RH+.

Como es sabido, este subgrupo responde peor a la quimioterapia que el grupo HER2+ puro, por lo que podría ser un marcador añadido que ayudaría a saber quiénes son las pacientes que van a responder mejor. Estamos ampliando la muestra específicamente en este grupo para confirmar este dato”.

Asimismo, la Dra. García hizo hincapié en lo novedoso de estas evidencias, “ya que nunca se había estudiado la vía de leptina/receptor de leptina en el cáncer de mama y su relación con la respuesta al tratamiento. El nexo entre obesidad y cáncer de mama siempre se había establecido con el índice de masa corporal, pero con estas investigaciones profundizamos más en el tumor y en el microambiente tumoral, donde el tejido adiposo es parte relevante”.

Respecto a los objetivos secundarios, los autores comprobaron que aquellas pacientes con expresión de receptor de leptina positiva eran significativamente más jóvenes que las que tenían tumores receptor de leptina negativos (mediana: 44 años frente a 51,5 años). Cuestionada por las razones que explicarían esta evidencia, la Dra. García manifestó que se trata de una cuestión a la que todavía no han encontrado una respuesta apropiada: “Podría deberse a que las pacientes más jóvenes tienen tumores más agresivos, pero esa circunstancia no siempre es una constante. Tampoco encontramos correlación entre el hecho de que estas mujeres más jóvenes presentaban mayores índices de masa corporal”.

Leptina y obesidad en otros tumores: evidencias

Además de su impacto en el cáncer de mama, la Dra. García comentó que este papel del receptor de leptina también se ha visto en otro tipo de tumores: “La leptina es una hormona que tenemos todos los seres humanos; es la hormona de la saciedad, pero también tiene relación con otros sistemas, como el inmunitario. Es liberada por el tejido adiposo y eso significa que a mayor tejido adiposo mayores son los niveles de leptina en sangre. Además es una hormona que favorece la tumorogénesis. Hay investigaciones del receptor de leptina en otros tumores, como el cáncer de colon o tumores ginecológicos, pero no se ha estudiado su valor predictivo a la quimioterapia”. La Dra. Gema Frühbeck, coordinadora del Área de Obesidad de la Clínica Universidad de Navarra y jefa del Grupo de Investigación CIBEROBN, quien no participó en este estudio, señaló que la sobreexpresión del receptor de leptina en otro tipo de tumores es conocida. “Existe evidencia, en particular en el caso del cáncer de colon”.


La especialista manifestó a Medscape en español que la evidencia epidemiológica y molecular respecto al nexo entre obesidad y mayor riesgo de desarrollar ciertos tumores es clarísima desde hace años “y está bien establecida a nivel molecular, no solo debido a la leptina, sino a otras muchas adipoquinas que son generadas por el tejido adiposo y que funcionan como factores de crecimiento”.

En cuanto al vínculo leptina-obesidad, que es la base de la que parte este estudio, la Dra. Frühbeck destacó que en la mayoría de los pacientes con obesidad se observan concentraciones elevadas de leptina debido a la resistencia a la leptina, “es decir, que a pesar de los altos niveles de esta adipoquina, esta no ejerce sus efectos, de forma análoga a lo que ocurre en los pacientes con resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2“.

“Las evidencias más recientes respecto al manejo adecuado de los niveles de esta hormona y los factores implicados en la elevación de estos niveles apuntan a que la pérdida ponderal, conseguida mediante tratamiento convencional (cambio de hábitos dietéticos y actividad física), endoscópico y quirúrgico (cirugía bariátrica), consigue mejorar la resistencia a la leptina y todo lo que ello conlleva. En este sentido, resulta especialmente importante disminuir el porcentaje de grasa corporal del paciente y en especial, el exceso de adiposidad visceral”, añadió la Dra. Frühbeck.

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Menopausia y otros factores implicados

Al hablar de otras evidencias que se están obteniendo dentro de la línea de trabajo de su grupo de investigación, la Dra. García incidió en que la relación entre obesidad y cáncer de mama es compleja y paradójica: tiene un efecto protector frente al cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas y un efecto inductor del cáncer en la menopausia.

“Este dato nos parece sumamente interesante y en él entran en juego muchos factores. En este sentido, nuestro centro lleva a cabo un estudio prospectivo para analizar el factor protector de la obesidad en las mujeres jóvenes. Con dos cohortes de pacientes con índice de masa corporal ≥ 25 (obesidad o sobrepeso), unas con cáncer de mama y otras sin este tumor, analizamos el papel de las dos hormonas más importantes: leptina y adiponectina y su relación con otros factores inherentes a la mujer”.

Para la Dra. García esta línea de investigación permite contemplar la posibilidad de que la combinación de una serie de factores de la propia mujer pudiera predecir el desarrollo de un cáncer y lo más importante, que esto pudiera llevar a alertarla y a cambiar algunos hábitos de vida para revertir esos factores alterados. “Esperamos tener pronto resultados en este sentido”.

En cuanto a la continuidad del estudio, la Dra. García concluyó: “El siguiente paso ha sido demostrar una hipótesis que nos planteábamos: que el eje leptina/receptor de leptina estaba con más frecuencia sobreexpresado en las biopsias de pacientes con tumores triple negativos y HER2+ y que estos subtipos son los que con más frecuencia demuestran tener linfocitos T alrededor del tumor. La hipótesis se basaba en demostrar que el eje leptina/receptor de leptina pudiera estar involucrado en la atracción de esos linfocitos T alrededor del tumor. Esta hipótesis se confirmó, pero ahora queremos ampliar más la muestra para reforzarla y caracterizar estos linfocitos T alrededor del tumor”.

La Dra. García y la Dra. Frühbeck han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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