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Toxina botulínica A reduce la frecuencia de la migraña episódica y la necesidad de fármacos agudos

Las inyecciones de onabotulinomtoxina A pueden reducir los días de migraña episódica de alta frecuencia, señala nueva investigación.

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En un estudio exploratorio, la administración de onabotulinomtoxina A de acuerdo con el protocolo Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy(PREEMPT), efectivamente redujo el número de días mensuales de migraña en pacientes con migraña episódica de alta frecuencia, cumpliendo el criterio principal de valoración. También disminuyó la ingesta de fármacos agudos. Se está valorando el protocolo PREEMPT en un estudio de fase 3.

Con el protocolo PREEMPT se inyecta onabotulinomtoxina A en músculos de la cabeza y el cuello en sitios fijos y en los de seguimiento del dolor. Dependiendo de los síntomas de cada paciente, pueden aplicarse inyecciones en otras zonas específicas de seguimiento del dolor.

“La migraña episódica de alta frecuencia es un trastorno riesgoso para la migraña crónica”, comentó a los asistentes al congreso el coinvestigador, Dr. Daniele Martinelli, de la University of Pavia, en Pavia, Italia.

“Centrarse en el tratamiento preventivo es extremadamente importante, tanto para reducir la frecuencia de la migraña como para prevenir la transición a la migraña crónica, por cuanto la sensibilización periférica y central están profundamente implicadas en la migraña crónica”, señaló el Dr. Martinelli.

La migraña episódica de alta frecuencia probablemente es un estado de transición desde la migraña episódica de frecuencia baja o moderada, a la migraña crónica, afirmó, añadiendo que un fármaco que previene la sensibilización general sería promisorio para tratar también la migraña episódica de alta frecuencia.

Los hallazgos fueron presentados en el XXV World Congress of Neurology(WCN) 2021, que tuvo lugar en línea.

“Desactivación” de la sensibilización

Onabotulinomtoxina A actúa a través de varios mecanismos relevantes en la migraña, como la inhibición del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, sustancia P y liberación de glutamato, así como la translocación de TRPA1 y TRPV1, “por lo que desactiva la sensibilización periférica y en consecuencia, la sensibilización central”, agregó el Dr. Martinelli.

Tras un periodo inicial de 28 días los investigadores en el ensayo de un solo centro, un solo grupo y abierto, administraron 155 unidades de onabotulinomtoxina A a cada uno de los 32 pacientes con migraña episódica de alta frecuencia.


Los pacientes recibieron las inyecciones en centros asistenciales de acuerdo con el protocolo PREEMPT para cuatro tratamientos. Se administraron los tratamientos a intervalos de 12 semanas. A partir del segundo tratamiento los participantes se podían inyectar en zonas elegidas como objetivo, de acuerdo con el enfoque de seguimiento del dolor basado en el criterio clínico.

Durante todo el estudio los pacientes mantenían registros diarios de las cefaleas y otras métricas relacionadas, como las puntuaciones de la MigraineDisability Assessment Test (MIDAS). El criterio principal de valoración del estudio fue la reducción de los días de migraña mensuales durante el periodo de 12 semanas después del tratamiento final, en comparación con la frecuencia inicial.

Los participantes en el estudio tenían de 18 a 65 años de edad. Cumplían los criterios de la Clasificación Internacional de Cefalea para la migraña con o sin aura y habían tenido de 9 a 14 días mensuales con migraña durante los tres meses previos.

Las mujeres debían ser incapaces de embarazarse, o bien, utilizar métodos anticonceptivos. El inicio de la migraña debía ser antes de los 50 años de edad. Se excluyó a los participantes si habían tenido fracasos previos con más de dos ensayos adecuados de fármacos de diferentes clases para la profilaxis de la migraña. También se les excluyó si se les habían diagnosticado otros trastornos cefalálgicos primarios o secundarios.

La media de edad de los pacientes era de 44,8 ± 11,9 años. La media de edad al inicio de la cefalea era de 18,2 años y la duración media de la cefalea era de 26,6 años. Las mujeres representaron 81% de la cohorte del estudio y todos los participantes eran de raza blanca. Un tercio de los pacientes estaba utilizando medicación preventiva concomitante.

Reducción de la frecuencia de migraña

“Se cumplió el criterio principal de valoración y el uso de toxina botulínica A demostró la capacidad de reducir el número de días con migraña en 3,62 días, lo que significó una reducción de 33% en los últimos tres meses, en comparación con la frecuencia al inicio”, informó el Dr. Martinelli.

“Treinta y cuatro por ciento de los pacientes tuvo al menos una reducción de 50% en los días con migraña”, añadió. El uso de onabotulinomtoxina A también se relacionó con una reducción significativa de la ingesta de fármacos agudos.

Tabla. Cambios mensuales relacionados con la cefalea durante las 12 semanas finales del estudio

ResultadoCambio medio con respecto al inicio (%)IC 95% Valor de p
Días con migraña-3,6 (-33,1)-1,8 a -5,5< 0,001
Días con cefalea moderada/intensa-3,0 (-30,0)-1,5 a -4,90,008
Días con cefalea-3,9 (-33,9)-2,0 a -5,8< 0,001
Ingesta de medicación analgésica para la cefalea aguda-2,3 (-22,9)-0,2 a -4,40,029
Medicación analgésica para la cefalea aguda, días de administración-2,2 (-24,6)-0,4 a -4,00,021

Se presentaron reducciones estadísticamente significativas en los días con migraña, días con cefalea y uso de medicación aguda a partir de la primera medición hasta las 12 semanas y se mantuvieron en cada punto temporal de evaluación subsiguiente.

Asimismo, se observaron reducciones con respecto al inicio en los criterios secundarios de valoración de puntuación de MIDAS (p = 0,001) y puntuación total del Cuestionario de Calidad de Vida Específico para Migraña (p < 0,001). También disminuyeron las puntuaciones para ansiedad (HADS-A) y depresión (HADS-D) de la Escala de Ansiedad y Depresión en el Hospital, pero los cambios no fueron estadísticamente significativos.

Se presentaron 78 efectos adversos. Todos fueron transitorios y leves o moderados; 15 de los efectos adversos probablemente estuvieron relacionados con el tratamiento. Cuatro participantes abandonaron el estudio: dos por retirada del consentimiento, uno por una reacción adversa cutánea y otro a causa de la pandemia de COVID-19.

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Predicciones de aprendizaje automático

Con el fin de impulsar la medicina personalizada, los investigadores también aplicaron aprendizaje automático para identificar características de los pacientes que se asociaran a la respuesta al tratamiento con onabotulinomtoxina A.

Puesto que ninguna variable clínica fue informativa en este sentido, se clasificó a los pacientes basándose en sus características iniciales y según su respuesta a onabotulinomtoxina A. Los pacientes que experimentaron reducción en la migraña > 50%, en comparación con el inicio, se consideraron respondedores.

El algoritmo de inteligencia artificial distinguió a los respondedores de los no respondedores con una precisión de 85,7%, una sensibilidad de 94,1% y una especificidad de 72,1%.

Las correlaciones positivas para la respuesta en el punto de evaluación a las 48 semanas fueron los valores iniciales para la edad al inicio de la migraña (p = 0,009) y la puntuación en HADS-A (p = 0,027). Las correlaciones negativas fueron el uso continuado de opiáceo, así como un tratamiento abortivo de la cefalea (p = 0,006).

El Dr. Martinelli señaló que estas características en conjunto pueden predecir la respuesta a onabotulinomtoxina A, “aun cuando una sola característica no sea suficiente para explicar por completo los resultados”.

Agregó que en su opinión, este es el primer estudio en evaluar de forma adecuada onabotulinomtoxina A para la migraña episódica de alta frecuencia. Los motivos por lo que estudios previos produjeron resultados conflictivos probablemente tienen que ver con el uso de dosis muy bajas del fármaco, escasos sitios de inyección y duraciones breves del tratamiento. Sin embargo, un estudio del mundo real de 12 meses de duración demostró una reducción de 41,2% en las migrañas, de modo similar a los resultados de este estudio, añadió.

Trastorno difícil

En su comentario sobre los hallazgos para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Kiran Rajneesh, neurólogo y especialista en medicina del dolor en el Ohio State University Wexner Medical Center, en Columbus, Estados Unidos, dijo que sería útil contar con información sobre los parámetros del algoritmo de aprendizaje automático.

“El aspecto mecanicista de cómo llegaron a él es importante, pues a medida que se convierte en un estudio más grande, si hay deficiencias, estas se van a multiplicar”, destacó el Dr. Rajneesh, quien no intervino en la investigación.

Además de esta crítica, dijo que el estudio fue bien realizado y que elogiaba a los investigadores por abordar un problema difícil. La naturaleza episódica de este tipo de migraña dificulta captar tendencias y extrapolarlas, señaló. Los hallazgos “parecen ser prometedores”.

Señaló que la toxina botulínica se dirige a múltiples mecanismos del dolor, lo que probablemente sea el motivo de que “funciona mucho mejor que otros fármacos profilácticos agudos o crónicos, pues muchos de ellos actúan solo sobre un receptor o una vía”.

En los últimos cinco años se han aprobado varios tratamientos nuevos contra la migraña y el Dr. Rajneesh comentó que se sentía optimista de que habrá más en un futuro. Estas opciones ofrecerán a los pacientes con migraña la oportunidad de encontrar el tratamiento que mejor se ajuste a sus necesidades.

El estudio iniciado por investigador fue parcialmente apoyado por Allergan-AbbVie. El Dr. Martinelli y el Dr. Rajneesh han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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