Metilfenidato es seguro y eficaz para tratar la apatía en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sugiere una nueva investigación.
Los resultados de un ensayo aleatorizado de fase 3 mostraron que después de 6 meses de tratamiento la puntuación media en la subescala de apatía del Neuropsychiatric Inventory (NPI) disminuyó en 4,5 puntos para los pacientes que recibieron metilfenidato frente a una disminución de 3,1 puntos para los que recibieron placebo.
Además el perfil de seguridad no mostró diferencias significativas entre los grupos.
“Metilfenidato ofrece un enfoque de tratamiento que proporciona un beneficio modesto, pero potencialmente significativo desde el punto de vista clínico, para los pacientes y cuidadores”, indicaron los investigadores, dirigidos por el Dr. Jacobo Mintzer, M. B. A., profesor de estudios de salud en Medical University of South Carolina, en Charleston, Estados Unidos.
Los hallazgos se publicaron en versión electrónica el 27 de septiembre en JAMA Neurology.
Un problema frecuente
La apatía, que es frecuente entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se asocia con mayor riesgo de mortalidad, carga financiera y carga para el cuidador. Ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz para la apatía en esta población.
Dos ensayos de metilfenidato, un agente catecolaminérgico, han proporcionado evidencia preliminar de eficacia. Los hallazgos del ensayo Apathy in Dementia Methylphenidate (ADMET) sugirieron que el fármaco se asoció con una mejor cognición y pocos eventos adversos. Sin embargo, ambos ensayos tuvieron poblaciones pequeñas de pacientes y duraciones breves.
Los investigadores actuales llevaron a cabo ADMET 2, un ensayo de fase 3 de 6 meses, para investigar más a fondo metilfenidato. Reclutaron a 200 pacientes (edad promedio: 76 años; 66%: sexo masculino; 90%: raza blanca) en nueve centros clínicos que se especializaban en la atención de la demencia en Estados Unidos y uno en Canadá.
Los pacientes elegibles tenían un diagnóstico de posible o probable enfermedad de Alzheimer y una puntuación del Mini-Examen del Estado Mental (MMSE), entre 10 y 28. También tenían una apatía clínicamente significativa durante al menos 4 semanas y un cuidador que pasaba más de 10 horas a la semana con el paciente.
Los investigadores asignaron pacientes al azar para recibir metilfenidato (n = 99) o placebo (n = 101). Durante 3 días los participantes del grupo activo recibieron 10 mg/día de metilfenidato. Después de ese punto, recibieron 20 mg/día de metilfenidato durante el resto del estudio.
Los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron la misma cantidad de cápsulas de apariencia idéntica cada día.
Las citas de seguimiento en persona se realizaron mensualmente durante 6 meses. Los participantes también fueron contactados por teléfono los días 15, 45 y 75 después de la asignación del tratamiento.
Los participantes se sometieron a pruebas cognitivas al inicio del estudio y a los 2, 4 y 6 meses. La batería de pruebas incluyó MMSE, el Test de Aprendizaje Verbal de Hopkins y la Escala Wechsler de Inteligencia para Adultos.
Los dos desenlaces primarios del ensayo fueron el cambio medio en la puntuación de apatía del NPI desde el inicio hasta los 6 meses y las probabilidades de una calificación mejorada en el Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer-Impresión clínica global del cambio (ADCS-CGIC) entre el inicio y los 6 meses.
Los cambios significativos en cualquiera de los desenlaces se consideraron una señal de tratamiento eficaz.
Beneficio específico del tratamiento
Diez pacientes del grupo de metilfenidato y siete del grupo de placebo se retiraron durante el estudio.
La puntuación media del MMSE al inicio del estudio fue de 19,2 en el grupo de metilfenidato frente a 18,5 en el grupo de placebo, lo que indica una demencia moderadamente grave. La puntuación inicial media en la subescala de apatía del NPI fue de 8,0 frente a 7,6, respectivamente.
En un modelo longitudinal ajustado, la diferencia media entre los grupos en el cambio en la puntuación de apatía del NPI a los 6 meses fue de -1,25 (p = 0,002). La puntuación media de apatía del NPI disminuyó en 4,5 puntos en el grupo de metilfenidato frente a 3,1 puntos en el grupo de placebo.
El mayor cambio en la puntuación de apatía se produjo durante los primeros 2 meses de tratamiento. A los 6 meses, 27% del grupo de metilfenidato frente al 14% del grupo de placebo tenía una puntuación de apatía del NPI de 0.
Además 43,8% del grupo de metilfenidato tuvo una mejora en el ADCS-CGIC, en comparación con 35,2% del grupo de placebo. El odds ratio (OR) para la mejora en ADCS-CGIC para metilfenidato frente a placebo fue de 1,90 (p = 0,07).
También se encontró una fuerte asociación entre la mejora de la puntuación en la subescala de apatía del NPI y la mejora en la subescala ADCS-CGIC (OR: 2,95; p = 0,002).
“Es importante señalar que no hubo diferencias de grupo en ninguna de las medidas cognitivas, lo que sugiere que el efecto del tratamiento es específico para el tratamiento de la apatía y no es un efecto secundario de la mejoría en la cognición”, escribieron los investigadores.
En total ocurrieron 17 eventos adversos graves en el grupo de metilfenidato y 10 en el grupo de placebo. Sin embargo, se encontró que todos los eventos fueron hospitalizaciones por eventos no relacionados con el tratamiento.
“Efecto duradero”
Al comentar los hallazgos para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Jeffrey L. Cummings, Sc. D., profesor de ciencias del cerebro en University of Nevada, en Las Vegas, Estados Unidos, señaló que la reducción en la puntuación de la subescala de apatía del NPI de más de 50% fue clínicamente significativa.
Habría sido deseable un resultado más sólido en ADCS-CGIC, agregó, aunque ese instrumento no está diseñado específicamente para la apatía.
El efecto de metilfenidato sobre la apatía observado a los 2 meses y que permanece estable durante todo el estudio hace que parezca “un efecto duradero y no algo a lo que el paciente se adapta”, destacó el Dr. Cummings, que no participó en la investigación. Tal cambio puede manifestarse en una mayor disposición del paciente a ayudar voluntariamente con las tareas del hogar o sugerir salir a caminar, anotó.
“Estos no son cambios dramáticos en la cognición, por supuesto, pero son cambios en la iniciativa y eso es muy importante”, dijo el Dr. Cummings. La disminución de la apatía también puede mejorar la calidad de vida del cuidador del paciente, agregó.
En general, los hallazgos plantean la pregunta de que la Food and DrugAdministration (FDA) de Estados Unidos deba reconocer la apatía como una indicación para la cual se pueden aprobar fármacos, indicó el Dr. Cummings.
“Para mí ese sería el próximo gran paso en esta línea de investigación”, concluyó.
El estudio fue financiado por el National Institute on Aging. El Dr. Mintzer se ha desempeñado como asesor de Praxis Bioresearch y Cerevel Therapeutics en asuntos no relacionados con este estudio. El Dr. Cummings es el autor del Neuropsychiatric Inventory, pero no recibe pagos de ensayos académicos como ADMET 2.
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